Обнаружен ген, ответственный за дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток

В новом исследовании американских учёных из Флоридского кампуса Исследовательского института Скриппса (Florida campus of The Scripps Research Institute, TSRI) определены факторы, которые играют ключевую роль в дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток. Результаты, опубликованные 8 января 2018 года в Cell Death & Differentiation, помогут улучшить методы применения этих клеток в клинической практике.

Врачи и исследователи по всему миру успешно используют терапию стволовыми клетками для лечения повреждённых тканей и замены недееспособных клеток.

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) пользуются наибольшей популярностью в подобных методах лечения, поскольку могут дифференцироваться в различные типы зрелых клеток костной, хрящевой и жировой тканей. Они также поддерживают гемопоэз – производство клеток крови, и выделяют факторы, способствующие восстановлению тканей. Поэтому изучение регуляции МСК под действием различных внутренних условий организма – одна из важнейших задач учёных на сегодняшний день.

Исследователи из TSRI в своей новой работе идентифицировали факторы, которые имеют решающее значение для дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток, что значительно улучшит существующие методы клеточной терапии.

Первичные МСК, полученные из костного мозга, очень нежные – их довольно трудно сохранить в чашке Петри. По этой причине большинство изучающих их учёных использует клеточные линии, клетки которых были изменены таким образом, чтобы жить и делиться бесконечно. Для создания бессмертных линий МСК, ученые удаляют ген p53, необходимый для апоптоза – естественной запрограммированной гибели клеток.

Новое исследование, проведённое в TSRI под руководством профессора Дональда Финни (Donald Phinney), показывает, что ген p53 не только влияет на апоптоз, но и является основным регулятором дифференцировки клеток.

«Во многих публикациях используются бессмертные клетки в качестве модели МСК, но они мало что значат, если в клетках отсутствует функционально точный p53», — говорит доктор Сиддараджу Борегоуда (Siddaraju Boregowda), научный сотрудник TSRI и один из двух ведущих авторов исследования.

Исследователи сравнивали лабораторную культуру клеток мышей, которые не экспрессировали ген p53, с обычными клетками, полученными у мышей. Учёные обнаружили, что уровень активного p53 является основным регулирующим фактором, определяющим рост и дифференцировку МСК. Исследование объясняет, что ген оказывает влияние с помощью взаимодействия с реакционноспособными видами кислорода, а также с двумя транскрипционными факторами: TWIST2 и PPARG.

Когда исследователи полностью удалили p53, клетки стали бессмертными, но быстро превратились в кости. Они утратили возможность регулировать гемопоэз и превращаться в другие типы клеток, например, жировые.

Низкий уровень р53 индуцировал TWIST2, который удерживал МСК в стволовом состоянии и препятствовал дифференцировке. Несколько более высокий уровень p53 индуцировал PPARG и реактивные виды кислорода, которые стимулировали дифференцировку в клетки жировой, но не костной ткани. При ещё более высоком уровне p53 клетки погибали.

«Основной уровень p53 в культуре клеток необходим для того, чтобы они функционировали как точная модель клеток в организме», — объясняет Вина Кришнаппа (Veena Krishnappa), доктор философии, одна из ведущих авторов исследования.

Учёные пришли к выводу, что критический эффект удаления p53 делает непригодными клеточные линии МСК-моделей для прогнозирования поведения клеток в клиническом применении. Также исследователи полагают, что инактивация p53 может влиять на прогрессирование рака кости.

«Инактивация p53 не только способствует непрерывному росту, но и делает клетки нечувствительными к окислительному стрессу, ограничивающему клеточную дифференциацию. Такие изменения, вероятно, значительно влияют на онкогенез и прогрессирование опухоли», — говорит Финни.