Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки обладают «памятью» о своём происхождении
Учёные из Гарвардского Института Стволовых Клеток (Harvard Stem Cell Institute, США) открыли молекулярный механизм, поддерживающий функциональность взрослых клеток и предотвращающий их реградацию в исходное эмбриональное состояние. Данное свойство необходимо учитывать при создании индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСк) для клинического применения. Результаты исследования опубликованы 10 декабря 2015 г. в журнале Nature.
Открытие техники репрограммирования зрелых клеток с помощью активации всего нескольких генов совершило революционный прорыв в изучении стволовых клеток. Полученные ИПСк способны дифференцироваться практически в любые типы клеток организма. Однако более тщательные исследования показывают некоторые отличия между ИПСк и эмбриональными стволовыми клетками (ЭСК).
Исследователи из Гарварда совместно с коллегами из Исследовательского института молекулярной биотехнологии (Research Institutes of Molecular Biotechnology, IMBA, Австрия) обнаружили клеточную «память» о всех этапах дифференцировки и созревания у взрослых клеток кожи и крови.
«Все клетки организма человека имеют одинаковый геном»,- говорит руководитель исследования доктор Конрад Хохедлингер (Konrad Hochedlinger). «То, какие гены включаются или выключаются в процессе развития, и определяет, каким типом станет взрослеющая клетка. Манипулируя этими генами, учёные могут разблокировать неактивные части генома взрослой клетки и перепрограммировать её в другой тип».
«Однако, клетка кожи «знает», что она клетка кожи даже после превращения в ИПСк»,- говорит соавтор исследования Джозеф Пеннингер (Josef Penninger). «Клеточная память зачастую сохраняется, блокируя сам процесс репрограммирования. Мы хотели выяснить, какие процессы стабилизируют эту память, и какой механизм препятствует созданию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток», — добавил Пеннингер.
Для выявления потенциальных факторов команда исследователей составила библиотеку генов-регуляторов хроматина, отвечающих за упаковку ДНК, и участвующих в создании клеточной памяти.
Из 615 исследованных факторов учёные выделили четыре регулятора хроматина, три из которых до настоящего времени не рассматривались как потенциальные препятствия репрограммирования. Исследования показали, что при ингибировании белка CAF1 (chromatin assembly factor 1), эффективность перепрограммирования увеличивается в 50-200 раз. Кроме того, отсутствие CAF1 влияет на скорость процесса: учёные обнаружили первую ИПС клетку уже через 4 дня, в то время, как при стандартных условиях, метод занимает 9 дней.
«CAF1 гарантирует передачу дочерним клеткам «памяти», которая кодируется гистоном с цепочкой ДНК, упакованной вокруг него. При блокировке CAF1, данная упаковка ДНК не происходит, дочерние клетки теряют информацию и превращаются в «чистый лист». В таком состоянии они более чутко реагируют на внешние сигналы, а это означит, что мы можем гораздо легче управлять ими», — говорит один из авторов исследования Ульрих Эллинг (Ulrich Elling).
Блокируя CAF1, исследователи также смогли методом трансдифференцировки или прямого перепрограммирования непосредственно превратить один тип взрослых клеток в другой, минуя этап получения плюрипотентных клеток.
Исследователи считают, что CAF1 может играть ключевую роль в перепрограммировании клеток для создания моделей различных заболеваний и тестирования лекарственных препаратов.
