Изучение механизма отложенной беременности у животных поможет в борьбе с бесплодием и раком

Некоторые млекопитающие способны откладывать развитие эмбрионов до лучших условий для рождения потомства. Целью недавнего исследования в институте стволовых клеток и регенеративной медицины университета Вашингтона было решение этой загадки репродукции, которая встречается у более чем у 130 видов млекопитающих, а также у некоторых сумчатых. Полученные результаты не только способствуют пониманию задержанной имплантации эмбриона, но и позволяют узнать, как некоторые быстро делящиеся клетки, например, в опухолях, «ставят на паузу» своё размножение.

Исследование проводилось под руководством Абдиасиса Хуссейна (Abdiasis Hussein), аспиранта лаборатории Ханнеле Руохолы-Бейкер (Hannele Ruohola-Baker), профессора биохимии и заместителя директора Института стволовых клеток и регенеративной медицины университета Вашингтона (UW Medicine’s Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine). Результаты исследования были опубликованы в журнале Developmental Cell.

При «отложенной» беременности, называемой эмбриональной диапаузой, эмбрион на ранней стадии воздерживается от имплантации в матку матери, где он мог бы питаться, развиваясь в плод. Вместо этого, подобно семени, эмбрион «спит» до тех пор, пока определенные молекулярные регуляторы не заставят его расти.

Диапауза, или задержанная имплантация, является биологической стратегией для пережидания условий, неблагоприятных для поддержания новорожденных, таких как нехватка пищи, недостаточные запасы материнского жира или наличие старших братьев и сестёр, которые не были отлучены от груди.

Медведи, броненосцы, тюлени, а также некоторые выдры, барсуки и куньи проходят сезонную диапаузу как регулярную часть их репродуктивного цикла.

Многие виды медведей, например, размножаются в конце весны или начале лета. Затем самка начинает усиленно питаться. Только тогда, когда медведица набирает достаточное количество жира и веса, один или несколько ее эмбрионов имплантируются через несколько месяцев после того, как она уходит в свою берлогу. Все детеныши рождаются в конце зимы.

Чтобы узнать, что оказывает биохимическое воздействие на эмбриональное развитие, Хусейн, Руохола-Бейкер и их команда индуцировали диапаузу у самки мыши, снижая уровень эстрогена. Затем они сравнили эмбрионы, прошедшие стадию диапаузы, до и после их имплантации. Они также индуцировали диапаузу в эмбриональных стволовых клетках (ЭСК) мыши путем голодания клеток и сравнивали их с активно растущими ЭСК.

В дикой природе некоторые эмбрионы животных откладывают имплантацию до тех пор, пока их мать не получит достаточно энергии и питательных веществ в своем организме, чтобы поддерживать их развитие. Голод или другие стрессы каким-то образом провоцируют задержку развития эмбриона. Эта реакция является одним из способов выживания.

Команда учёных провела обширные исследования того, как метаболические и сигнальные пути контролируют как покоящиеся, так и активные состояния эмбрионов мыши и их эмбриональных стволовых клеток в лабораторных условиях.

Метаболизм относится к жизнеобеспечивающей химической деятельности клеток, направленной на преобразование веществ в энергию, создание материалов и удаление отходов. Анализируя конечные продукты этих реакций, называемые метаболитами, ученые могли собрать воедино информацию о том, какие механизмы вызывают диапаузу, и как клетки выходят из этого состояния.

Сравнивая состояния клеток, учёные также изучали экспрессию генов, чтобы определить, что может влиять на интерпретацию кода ДНК, какие критические белки производятся и в каких количествах при диапаузе и в активном состояниях.

Согласно исследовательнице эмбриональных стволовых клеток Руохоле-Бейкер, эпигенетические различия в интерпретации одного и того же кода ДНК, а не какие-либо изменения в самой ДНК, могут быть ключом к пониманию того, как эмбрионы погружаются в состояние диапаузы и выходят из него.

Дальнейшие исследования показали наличие набора белков, жизненно важных для выживания эмбриональных стволовых клеток. Активность генов, связанных с этими белками, а также уровни некоторых аминокислот были повышены у эмбрионов в состоянии диапаузы.

Например, используя технологию редактирования генов CRISPR, Хусейн и Жюли Матье (Julie Mathieu), доцент кафедры сравнительной медицины университета Вашингтона, подавили производство глутамина, аминокислоты, которая контролирует важный метаболический (энергетический) путь.

Исследователи собрали дополнительные данные, которые показали, что этот и другие метаболические факторы влияют на каталитический фермент mTOR, который регулирует многие клеточные процессы, включая пролиферацию клеток, рост и синтез белка. mTOR также участвует в «мониторинге» клеточных запасов питательных веществ и энергии.

mTOR известен как центральный регулятор метаболизма и физиологии при старении и раке у млекопитающих. Он также управляет аспектами эмбрионального роста и развития. В текущем эксперименте ситуации, которые ингибировали mTOR, приводили к явному метаболическому профилю, характерному для диапаузы. Исследователи также обнаружили, что это ингибирование было обратимым.

Понимание механизмов, лежащих в основе диапаузы, может способствовать развитию знаний в медицине, а также в биологии дикой природы. Кэрол Уэр (Carol Ware), профессор сравнительной медицины из университета Вашингтона, сказала, что диапауза является важным средством выживания для одних видов и возникает в условиях экологического стресса у других.

Исследование механизма диапаузы у животных является важным шагом в изучении того, можно ли использовать этот клеточный механизм для клинических методов лечения. Наример, применять для более эффективной процедуры экстракорпорального оплодотворения у людей.

Хусейн считает, что данное направление исследований может также иметь значение для будущих исследований рака. Выяснение причины, по которой раковые клетки переходят в состояние покоя, может помочь объяснить их склонность к сопротивлению химиотерапии и последующую активацию. Возможно, в конце концов будет разработана терапия, сказал он, которая сможет пробудить покоящиеся злокачественные клетки для воздействия на них противораковыми препаратами.