Новое лечение диабета на основе стволовых клеток будет индивидуальным для каждого пациента

Учёные из Сингапура возлагают большие надежды на стволовые клетки в лечении всех типов диабета. Однако необходимы дополнительные исследования для контроля их дифференцировки и продуцирования инсулина.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), каждый одиннадцатый житель нашей планеты страдает от диабета. Данное заболевание стало непосредственной причиной 1,6 миллиона смертей в 2016 году, согласно последним общедоступным данным. С тех пор ВОЗ определила диабет как одно из четырех приоритетных неинфекционных заболеваний (наряду с раком, респираторными и сердечно-сосудистыми заболеваниями), которые должны рассматриваться всемирными органами здравоохранения.

Несмотря на то, что диабет представляет собой простое заболевание, на самом деле он проявляется в многочисленных формах. Диабет I типа возникает из-за аутоиммунной реакции, которая разрушает продуцирующие инсулин клетки, называемые бета-клетками, расположенные в поджелудочной железе. Диабет II типа возникает из-за того, что клетки больше не реагируют на инсулин. Менее известен моногенный сахарный диабет — редкая форма диабета, вызываемая мутациями в одном из генов.

«В конечном итоге недостаток бета-клеток поджелудочной железы и их гибель становятся общим знаменателем для всех типов диабета», — говорит Адриан Тео (Adrian Teo), главный исследователь в Институте молекулярной и клеточной биологии A*STAR (A*STAR’s Institute of Molecular and Cell Biology, IMCB), ведущий автор статьи, опубликованной в iScience.

«Ожирение является основным фактором, способствующим диабету на Западе. Тогда как основным фактором в Азии, как правило, становится недостаток бета-клеток поджелудочной железы. И хотя современные лекарства от диабета могут помочь контролировать уровень глюкозы в крови в течение длительных периодов времени, они не излечивают и даже не улучшают состояние бета-клеток поджелудочной железы».

Исходя из этого, команда Тео намерена использовать мощный потенциал стволовых клеток для борьбы с диабетом. В отличие от большинства клеток организма, стволовые клетки обладают способностью к самообновлению и могут дифференцироваться в различные типы клеток, включая бета-клетки поджелудочной железы. Следовательно, стволовые клетки потенциально могут быть использованы для замены не функционирующих бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с диабетом, восстановления их способности к производству инсулина и регуляции уровня глюкозы.

Во многих проводимых в мире исследованиях используются стволовые клетки эмбрионов. Однако Тео отказался от этого источника, спорного с этической точки зрения. Он планирует получать клетки крови и фибробласты (разновидность клеток кожи) от пациентов с диабетом, а затем перепрограммировать их в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК).

В дальнейшем группа исследователей планирует редактирование генов для исправления связанных с диабетом мутаций или вариаций генов в полученных иПСК, прежде чем они дифференцируются в бета-клетки поджелудочной железы и будут трансплантированы обратно пациенту.

«Данный метод потенциально позволяет создавать практически неограниченное количество бета-клеток поджелудочной железы для заместительной клеточной терапии», — говорит Блез Су Джун Лоу (Blaise Su Jun Low), аспирантка лаборатории Тео. «Поскольку пациентам будут трансплантировать их собственные клетки, отторжение трансплантата будет происходить реже».

Помимо клеточной заместительной терапии, иПСК могут также помочь пролить свет на основные молекулярные механизмы диабета. Например, исследовательская группа Teo использует иПСК, полученные от пациентов с диагнозом MODY диабет (подтип моногенного диабета), чтобы понять, как определенные генные сети контролируют развитие поджелудочной железы и печени. Оба органа имеют решающее значение для нормального метаболизма глюкозы.

MODY диабет (Maturity Onset Diabetes of the Young или диабет зрелого типа у молодых) — это группа заболеваний, обусловленных мутациями в одном из генов, принимающих участие в регуляции глюкозы. MODY диабет часто носит наследственный характер. Он диагностируется в 2- 5% случаев от общего количества людей с разными типами диабета. Диагностика различных типов MODY на основании только клинической картины невозможна.

Общая экспериментальная схема, разработанная группой Тео, выглядит следующим образом: на начальном этапе исследователи стимулируют дифференцировку иПСК, полученных от пациентов с MODY, в энтодерму передней кишки и предшественники поджелудочной железы человека — отделы эмбриона человека, которые в конечном итоге развиваются в поджелудочную железу и печень, а затем — в бета-подобные клетки поджелудочной железы. Далее команда сравнивает их паттерн экспрессии генов с образцами, полученными от здоровых доноров.

Данный подход позволил команде Teo обнаружить, что мутации в гене, называемом HNF4A, приводят к снижению общей экспрессии генов, определяющих развитие поджелудочной железы и печени, у пациентов с MODY 1. Важно отметить, говорит Тео, что это открытие было бы невозможно с использованием мышиных моделей, поскольку у мышей с одной мутантной копией HNF4A не развивается диабет, в отличие от людей.

«В настоящее время существует более 14 форм MODY, каждая из которых вызвана мутациями в разных генах (например, HNF4A, HNF1A, PAX4 и INS)», — поясняет Тео. «Интересно, что вариации, обнаруженные во многих из этих MODY генов, связаны с диабетом II типа, наиболее распространенной формой, которая поражает примерно 90 процентов диабетиков».

Поэтому результаты, полученные от пациентов с MODY, могут иметь отношение к патофизиологии диабета II типа, добавил Тео.

Кроме того, используя иПСК в качестве платформы для генетического скрининга, исследователи могут точнее разделить пациентов на различные группы лечения, а также идентифицировать новые мишени для лекарств. Это позволит отказаться от универсального решения для всех пациентов. Лекарства будут назначаться на основе основных генетических дефектов, уникальных для каждого диабетика.

Использование иПСК человека для генетического скрининга и поиска лекарств от диабета уже осуществляется во многих лабораториях по всему миру. Однако терапия, включающая замену нефункциональных бета-клеток поджелудочной железы индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками человека, еще должна пройти некоторый путь, прежде чем она может быть одобрена для использования в клиниках.

Тео говорит, что функция бета-клеток поджелудочной железы, полученных из иПСК, еще не полностью подтверждена.

«Они должны функционировать так же, как настоящие бета-клетки или островки поджелудочной железы человека», — предупредил он. «В противном случае уровень глюкозы в организме человека не будет должным образом регулироваться, что создает риск для здоровья».