NK-клетки, выращенные из стволовых клеток, продемонстрировали многообещающий потенциал в борьбе с лейкозом.
Исследователи из США с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) и удаления ключевого гена создали клетки — естественные киллеры, обладающие повышенной активностью в борьбе с лейкемией, как in vivo, так и in vitro.
Естественные киллеры (натуральные киллеры, NK-клетки — от англ. Natural killer cells) — это лимфоциты одного семейства с Т- и В-клетками, участвующие в функционировании врождённого иммунитета. Они циркулируют по всему организму и одними из первых реагируют на присутствие чужеродных клеток или захватчиков, в первую очередь вирусов и ранних признаков рака.
NK-клетки очень перспективны в качестве основы для противоопухолевой терапии, способной обнаруживать злокачественные клетки, однако их эффективность ограничена.
В новом исследовании группа учёных, возглавляемая старшим автором д.м.н. Дэном Кауфманом (Dan Kaufman), профессором в отделе регенеративной медицины, директором клеточной терапии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего и профессором как Сэнфордского Консорциума регенеративной медицины, так и Сэнфордского клинического центра стволовых клеток в Калифорнийском университете в Сан-Диего, расширила потенциал естественных киллеров двумя способами.
Во-первых, исследователи создали NK-клетки из иПСК, полученных из клеток кожи или крови, которые были перепрограммированы в эмбриональное плюрипотентное состояние. Такая стратегия позволяет производить стандартизированную популяцию клеток и избавляет от необходимости получения индивидуальных клеток для каждого пациента.
Во-вторых, исследователи удалили ген CISH в NK-клетках, созданных из иПСК. Ген CISH регулирует экспрессию белка, который подавляет сигнализацию цитокинов. Цитокины – это молекулы, информирующие клетки иммунной системы (макрофаги, лимфоциты, фибробласты) о местонахождении инфекции, воспаления и травмы.
«Удаление CISH в NK-клетках устраняет внутреннюю «контрольную точку», которая обычно активируется или экспрессируется, когда NK-клетки стимулируются цитокинами, такими как IL15», — сказал Кауфман. «Мы обнаружили, что полученные из иПСК NK-клетки с удалённым геном CISH эффективно излечивали мышей, у которых в организме присутствовали лейкозные клетки человека. В то же время, мыши, получившие лечение немодифицированными NK-клетками, умирали от лейкемии».
«Данные исследования показывают, что теперь мы можем редактировать полученные из иПСК NK-клетки, удаляя ингибирующий ген, чтобы улучшить их активацию. Мы продемонстрировали, что удаление CISH улучшает функцию NK-клеток по крайней мере двумя различными способами.
Во-первых, устраняется блокирование сигнализации IL15, улучшая активацию и функцию NK-клеток, даже при низких концентрациях IL15. Во-вторых, это приводит к метаболическому перепрограммированию NK-клеток. Они начинают более эффективно использовать энергию, что улучшает их функцию in vivo».
Кауфман сказал, что он и его коллеги сейчас работают над тем, чтобы перевести полученные результаты в клиническую терапию. Их исследование было опубликовано в онлайн-выпуске журнала Cell Stem Cell 11 июня 2020 года.
«Поскольку полученные из иПСК NK-клетки в настоящее время проходят клинические испытания для лечения как гематологических злокачественных новообразований, так и солидных опухолей, мы ожидаем, что полученные из иПСК NK-клетки с удалённым CISH смогут обеспечить еще более эффективное лечение.
Важно также отметить, что иПСК являются стабильной платформой для модификации генов. И поскольку допустимо использование аллогенных NK-клеток, которые не нуждаются в индивидуальном подборе для пациентов, мы можем создать из иПСК линию соответствующим образом модифицированных NK-клеток, пригодных для лечения сотен или даже тысяч пациентов в качестве стандартизированной, «готовой» терапии», — сказал Кауфман.
