Новый подход в лечении диабета стволовыми клетками

Американские учёные смогли восстановить метаболизм глюкозы у мышей-диабетиков при помощи инкапсулированных бета-клеток, выращенных из стволовых клеток (СК) человека. Добавление в микрокапсулы белка CXCL12, «отталкивающего» иммунные клетки, защитило трансплантаты от атаки иммунной системы, предотвратив накопление фиброзной ткани.

«Когда островковые клетки инкапсулируются в стандартные гелевые капсулы, воспалительная реакция на инородное тело провоцирует избыточный рост клеток, который «душит» инкапсулированные клетки, приводя к их повреждению», — говорит ведущий автор Дэвид Алагпулинса (David Alagpulinsa), доктор Центра вакцинации и иммунотерапии Массачусетской Больницы Общего Профиля (Massachusetts General Hospital, MGH).

«Мы обнаружили, что добавление белка CXCL12, отталкивающего иммунные клетки, в гель микрокапсул предотвращает подобное разрастание, увеличивая выживаемость и функционирование клеток».

Исследование 2015 года под руководством директора Центра вакцинации и иммунотерапии д.м.н. Марка Познанского (Mark Poznansky) продемонстрировало, что капсулы, содержащие белок CXCL12, защищают островковые бета-клетки, полученные от мышей или свиней без диабета, от иммунной реакции отторжения после трансплантации мышам-диабетикам.

Инкапсулированные островковые клетки восстановили долгосрочный контроль сахара в крови животных.Также было показано, что присутствие CXCL12 отталкивает Т-клетки, связанные с процессом отторжения, привлекая регуляторные Т-клетки, которые могут подавлять иммунный ответ в месте трансплантации.

В новом исследовании, опубликованном в American Journal of Transplantation, использовались бета-клетки, продуцирующие инсулин, полученные из плюрипотентных стволовых клеток человека с использованием протокола, разработанного исследователями Института стволовых клеток Гарварда (Harvard Stem Cell Institute) во главе с доктором Дугласом Мелтоном (Douglas Melton), соавтором текущей работы.

Данные бета-клетки человека перед трансплантацией мышам с диабетом инкапсулировались при помощи геля, содержащего высокий или низкий уровень CXCL12. В течение всего периода исследования животные не получали иммуносупрессивных препаратов.

У мышей, получивших клетки в микрокапсулах с низким содержанием белка CXCL12, уровень сахара в крови нормализовался через два дня, в то время как у животных, которым пересадили клетки в микрокапсулах с высоким уровнем CXCL12, уровень глюкозы стабилизировался в среднем не ранее семи дней.

Однако низкодозовые микрокапсулы с CXCL12 либо переставали функционировать, либо отторгались на 100-й день после трансплантации. В то же время бета-клетки, выращенные из СК человека, в высокодозовых микрокапсулах CXCL12 выжили и продолжали полноценно функционировать вплоть до 154-го дня после трансплантации, когда эксперимент был завершен.

Далее учёные извлекли и изучили микрокапсулы. Бета-клетки в капсулах с высоким уровнем CXCL12 продемонстрировали полную функциональность и практически отсутствие избыточного роста клеток. Низкий же уровень CXCL12 привёл к разрастанию трансплантированных клеток, которые кроме того утратили свои изначальные характеристики бета-клеток. Наибольший показатель избыточного роста наблюдался в капсулах, не содержащих CXCL12.

«Высокий уровень CXCL12 поддерживает функцию бета-клеток и защищает их как от иммунного ответа, так и от реакции на инородное тело значительно дольше, чем более низкая концентрация CXCL12», — говорит Познанский, доцент в Гарвардской Медицинской школе.

«Ранее мы исследовали концентрационную зависимость данного эффекта и показали, как он может быть связан, в частности, с дифференциальной активацией специфических сигнальных путей в иммунных и воспалительных клетках различными уровнями CXCL12 или аналогичных белков. Благодаря поддержке Фонда исследований ювенильного диабета в настоящее время мы изучаем этот механизм и новый терапевтический подход на моделях крупных животных с диабетом 1 типа».

Алагпулинса добавляет: «В отличие от предыдущего исследования, в данном эксперименте используются бета-клетки человека, и все элементы являются биосовместимыми, что должно облегчить разработку клинической версии этого продукта. Бета-клетки, полученные из стволовых клеток, могут производиться в неограниченных количествах как от людей с диабетом 1 типа, так и здоровых. А CXCL12 — это белок, который обычно вырабатывается панкреатическими островками в организме».