Для лечения диабета 1 типа созданы органоиды, невидимые для иммунной системы
С помощью стволовых клеток исследователи из Института Солка впервые создали кластеры клеток поджелудочной железы, продуцирующие человеческий инсулин и способные избегать отторжения иммунной системой. После трансплантации мышам кластеры эффективно контролировали уровень глюкозы в крови на протяжении жизни животных без применения иммунодепрессантов.
Диабет 1 типа — пожизненное аутоиммунное заболевание, которое трудно контролировать даже при помощи устройств, автоматически доставляющих инсулин для регулирования уровня сахара в крови. Пересадка донорских бета-островков поджелудочной железы, кластеров клеток, вырабатывающих инсулин и другие гормоны, может обеспечить излечение, однако требует от пациентов приема иммунодепрессантов в течение всей жизни, что сопряжено с серьезным риском.
На протяжении десятилетий учёные искали лучший способ восполнить потерю клеток поджелудочной железы. Новое исследование, результаты которого опубликованы в Nature, демонстрирует возможность излечения заболевания при помощи трансплантации инсулин-продуцирующих клеток без использования каких-либо специальных устройств.
«Большинство диабетиков 1 типа — дети и подростки», — говорит старший автор исследования доктор Рональд Эванс (Ronald Evans), директор Лаборатории экспрессии генов в Институте Солка. «Это заболевание, с которым трудно справиться с помощью лекарств, как показывает история. Мы надеемся, что регенеративная медицина в сочетании с защитой от иммунной реакции сможет коренным образом изменить ситуацию в этой области, заменив поврежденные клетки созданными в лаборатории кластерами островковых клеток человека, которые производят необходимые объёмы инсулина».
В предыдущем исследовании в лаборатории Эванса из стволовых клеток были созданы бета-подобные клетки, способные производить инсулин, но не работающие должным образом. По словам доктора Эванса, клетки не выделяли инсулин в ответ на глюкозу, поскольку у них просто не хватало энергии. Его команда обнаружила генетический переключатель, называемый гамма-рецептор, связанный с эстрогеном (англ. еstrogen-related receptor gamma, ERR-γ), который при активации выступает в роли «подзарядки» клеток.
«Когда мы добавляем ERR-γ, клетки получают энергию, необходимую для выполнения своей работы», — сказал доктор Майкл Даунс (Michael Downes), старший научный сотрудник Института Солка и соавтор обоих исследований. «Такие клетки здоровы и крепки и могут продуцировать инсулин, когда обнаруживают высокий уровень глюкозы».
Важнейшим этапом нового исследования была разработка способа выращивания бета-подобных клеток в трехмерной среде, приближенной к условиям поджелудочной железы человека. Это придало клеткам свойство «островковости».
Кроме того, команда обнаружила, что белок WNT4 может включать переключатель созревания стволовых клеток, управляемый при помощи ERR-γ. В результате комбинации этих подходов были получены функциональные кластеры клеток, которые имитировали островки поджелудочной железы человека: так называемые островковые органоиды человека (англ. human islet-like organoids, HILO).
«Невидимые» клетки
Далее команда приступила к решению сложной проблемы иммунного отторжения. При трансплантации донорских тканей требуется пожизненная иммуносупрессивная терапия для защиты трансплантата от атак иммунной системой реципиента. Однако эти методы лечения также увеличивают риск инфекций.
Вдохновившись успехом иммунотерапевтических препаратов от рака, команда показала, что белок PD-L1 способен защитить трансплантированные клетки от отторжения. PD-1 — это клеточный рецептор, который играет важную роль в защите организма от сверхактивной иммунной системы и помогает ей отличать свои клетки от чужеродных объектов.
«Экспрессируя PD-L1, который действует как иммунный блокатор, трансплантированные органоиды способны быть невидимыми для иммунной системы», — сказал первый автор исследования доктор Эйджи Йошихара (Eiji Yoshihara), бывший научный сотрудник лаборатории.
Доктор Йошихара разработал метод производства PD-L1 в HILO с помощью воздействия на островковые органоиды небольшими дозами интерферона-гамма. При трансплантации мышам-диабетикам эти невидимые для иммунной системы органоиды обеспечивали стойкий контроль уровня глюкозы в крови животных со здоровой иммунной системой на протяжении всей их жизни.
«Это первое исследование, демонстрирующее возможность защиты HILO от иммунной системы без манипуляций с геномом», — пояснил доктор Даунс. «Если мы сможем на основе этого разработать терапию, пациентам не нужно будет принимать иммунодепрессанты».
Прежде чем приступить к клиническим испытаниям нового подхода, требуется проведение дополнительных исследований. Пересаженные органоиды необходимо тестировать на мышах в течение более длительного периода времени, чтобы подтвердить, что их эффекты продолжительны. Кроме того, необходимы дополнительные испытания, чтобы гарантировать, что новый метод безопасен для использования людьми.
«Теперь у нас есть продукт, который потенциально может быть использован пациентами без каких-либо устройств», — заключил доктор Эванс.
