Неожиданная роль макрофагов в активации стволовых клеток мышц

Учёные из Стэнфордского университета (Stanford University), США, обнаружили, что иммунная система играет важную роль в восстановлении мышечной ткани, непосредственно воздействуя на стволовые клетки. Результаты исследования были опубликованы 22 сентября 2017 года в Nature Communications.

Проведённые ранее исследования показали, что стволовые клетки мышц или, как их ещё называют, клетки-сателлиты, обычно находятся в состоянии покоя, активируясь для восстановления повреждений, полученных в результате травмы. Со временем, в процессе старения организма клетки-сателлиты разрушаются и утрачивают способность к делению, что приводит к дегенерации мышц. Аналогичная картина наблюдается при таких заболеваниях как мышечная дистрофия.

Команда учёных из Стэнфорда решила изучить молекулярные сигналы, которые активируют стволовые клетки мышц и заставляют их делиться. До сих пор подобные исследования не проводились. Фундаментальное понимание регенерации и восстановления мышц может помочь в разработке новых методов лечения многих заболеваний, связанных с нарушениями в мышечной ткани.

Исследовательскую группу заинтересовали результаты предыдущих исследований, в которых было показано, что активность гена Adamts1 возрастала в активированных стволовых клетках мышц. Данный ген секретирует одноименный белок ADAMTS1 (англ. A Disintegrin And Metalloproteinase With Thrombospondin 1), который, как предположили исследователи, может являться сигналом полученной травмы мышц, активирующим клетки-сателлиты. Воздействие ADAMTS1 на мышечные волокна в чашке Петри действительно активировало стволовые клетки.

Затем команда учёных исследовала ADAMTS1 при повреждении мышц на модели мышей. Они обнаружили, что уровень белка явно увеличился в течение суток после мышечной травмы. Это время соответствует времени активации клеток-сателлитов, в течение которого они начинают делиться и дифференцироваться в новые клетки мышц. Однако дальнейшие исследования показали, что стволовые клетки не были источником ADAMTS1. Ответственными за продуцирование белка в местах травмы оказались лейкоциты, называемые макрофагами.

Макрофаги (буквально – «большие пожиратели» от др.-греч. μακρός — большой, и φάγος — пожиратель) «охраняют» организм и мигрируют в повреждённые или инфицированные участки, очищая их за счёт поглощения мёртвых клеток, бактерий и вирусов. Также они выделяют различные белки, активирующие иммунную систему, которая борется с инфекцией.

Чтобы подтвердить роль макрофагов в качестве трансмиттера сигнала ADAMTS1 при повреждении мышц, исследователи создали трансгенных мышей, макрофаги которых вырабатывали аномально высокие уровни ADAMTS1.

Активация мышечных стволовых клеток у таких животных была значительно выше, чем у обычных грызунов с нормальными уровнями ADAMTS1. Четырёхмесячные трансгенные мыши обладали гораздо большей мышечной массой. Трансгенные животные в возрасте одного месяца гораздо быстрее восстанавливались после полученной мышечной травмы по сравнению с обычными мышами.

Профессор из Стэнфорда Брайан Фельдман (Brian Feldman), доктор медицинских наук, ведущий автор исследования, описал первоначальную реакцию своей команды на свои результаты в интервью:

«Сейчас, оглядываясь назад, может показаться интуитивно понятным то, что те же самые клетки, которые отправляются к месту травмы, чтобы очистить «беспорядок», также могут доставлять инструменты и сигналы, которые необходимы для восстановления того, что было разрушено. Однако это не было так очевидно, как и то, что оба этих биологических процесса связаны. Наши данные показывают прямую связь, в которой «команда по очистке» продуцирует сигнал для запуска восстановления. Это было неожиданностью».

Дальнейшие исследования показали, что ADAMTS1 расщепляет белок NOTCH на поверхности стволовых клеток мышц. NOTCH вырабатывает сигналы, которые помогают клеткам-сателлитам оставаться в состоянии покоя. Таким образом, когда ADAMTS1 разрушает NOTCH, стволовые клетки активируются, начинают делиться и дифференцироваться в стволовые клетки.

Одним из самых главных подвохов в работе ADAMTS1 заключается в том, что его слишком повышенная активность может привести к истощению клеток-сателлитов. По факту, через 8 месяцев у трансгенных мышей существенно ослабла мышечная регенерация, хотя они были выведены с расчётом на постоянное продуцирование белка.

Тем не менее, данная новая роль макрофагов в стимулировании регенерации мышц при помощи производства белка ADAMTS1, открывает новые возможности для команды Стэнфорда в изучении новых терапевтических подходов лечения заболеваний мышц.

«Мы рады узнать, что достаточно одного очищенного белка, функционирующего вне клетки, чтобы активировать мышечные стволовые клетки и стимулировать их дифференцировку в мышцы», — говорит доктор Фельдман. «Простота этого типа сигнала в целом, так и внеклеточная природа механизма в частности, делает данный путь очень удобным для манипуляций, которые могут лечь в основу разработки методов лечения, улучшающих здоровье»