«Самопоедание» стволовых клеток может стать ключом к новым методам регенеративной терапии
Процесс «самопожирания» эмбриональных стволовых клеток, известный как шаперон-опосредованная аутофагия (ШОA), и производимые при этом метаболиты, могут стать перспективными новыми терапевтическими мишенями для восстановления или регенерации поврежденных клеток и органов.
В организме человека насчитывается более 200 различных типов специализированных клеток. Изначально все они развиваются из эмбриональных стволовых клеток (ЭСК), которые постоянно самообновляются, сохраняя при этом способность дифференцироваться в любой тип тканей. Данное свойство называется плюрипотентностью.
Известно, что в данном процессе метаболизм клеток также играет важную роль. Однако до настоящего времени механизм, поддерживающий плюрипотентность и, в конечном итоге, определяющий судьбу стволовых клеток, не был изучен.
Новое доклиническое исследование, результаты которого опубликованы в Science, впервые показало, что стволовые клетки поддерживают самообновление, подавляя ШОА. В случае необходимости они увеличивают уровни шаперон-опосредованной аутофагии и дифференцируются в специализированные клетки.
«Это интригующее открытие как в области биологии стволовых клеток, так и для исследователей, стремящихся разработать методы терапии, способствующие регенерации тканей или органов», — сказал старший автор доктор Сяолу Ян (Xiaolu Yang), профессор биологии рака в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании (Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania).
«Мы раскрыли два новых способа потенциального управления самообновлением и дифференцировкой стволовых клеток: при помощи ШОА и с использованием метаболита, известного как α-Кетоглутарат, который регулируется ШОА. Рациональное вмешательство или управление этими функциями могло бы стать мощным способом повышения эффективности подходов регенеративной медицины».
Аутофагия — это механизм поедания клеток, необходимый для выживания и функционирования большинства живых организмов. В процессе аутофагии компоненты клетки доставляются в мембранные пузырьки с ферментами — лизосомы, где расщепляются и утилизируются.
Существует несколько форм аутофагии. Однако, в отличие от других форм, которые присутствуют во всех эукариотических клетках, шаперон-опосредованная аутофагия присутствует только у млекопитающих. На сегодняшний день её физиологическая роль остается неясной.
Используя метаболомные и генетические лабораторные методы на эмбриональных стволовых клетках мышей, исследователи стремились лучше понять существенные изменения, которые происходят во время плюрипотентного состояния ЭСК и их последующей дифференцировки.
Учёные обнаружили, что активность ШОА поддерживается на минимальном уровне при помощи двух клеточных факторов, критически важных для плюрипотентности, — Oct4 и Sox2. Они подавляют ген, известный как LAMP2A, который отвечает за производство белка, называемого лизосомно-ассоциированным мембранным белком 2 (LAMP2), необходимым для ШОА. Исследователи обнаружили, что минимальная активность ШОА позволяет стволовым клеткам поддерживать высокий уровень α-Кетоглутарата, метаболита, который имеет решающее значение для усиления плюрипотентного состояния клетки.
Когда наступает время дифференцировки, клетки активируют ШОА из-за снижения уровней Oct4 и Sox2. Повышенная активность ШОА приводит к деградации ключевых ферментов, ответственных за производство α-Кетоглутарата. Это приводит к снижению его уровня, а также к увеличению других типов клеточной активности, способствующих дифференцировке. Эти данные показывают, что ШОА и α-Кетоглутарат определяют судьбу эмбриональных стволовых клеток.
«Данная недавно открытая роль аутофагии в стволовых клетках— это первая ступень для дальнейших исследований, которые могут направить исследователей и врачей-ученых к разработке лучших методов лечения различных заболеваний», — сказал доктор Ян.
