Стабильность стволовых клеток зависит от длины теломер
Учёные из Института Солка (Salk Institute, США) обнаружили оптимальную длину теломер для производства здоровых стволовых клеток. Исследование, опубликованное 5 декабря 2016 года в Nature Structural & Molecular Biology, позволит глубже понять биологию стволовых клеток, что особенно актуально для их применения в регенеративной медицине.
До настоящего времени учёные полагали, что укорочение теломер — защитных структур на концах хромосом — приводит к болезням и старению. Проводятся массовые исследования по выявлению факторов, способных регулировать их длину. Однако открытие команды из Института Солка показало, что наиболее оптимальным вариантом для стволовых клеток являются не слишком короткие, но и не слишком длинные теломеры.
«Наша работа показывает, что оптимальная длина теломер – величина, находящаяся между двумя крайностями. Известно, что чрезмерно короткие теломеры наносят ущерб клеткам. Однако совершенной неожиданностью стало наше открытие, продемонстрировавшее, что слишком длинные теломеры также пагубны», — говорит Ян Карлседер (Jan Karlseder), профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Института Солка и старший автор работы.
Теломеры – повторяющиеся участки ДНК на концах каждой хромосомы, длина которых может быть увеличена с помощью фермента, называемого теломеразой. При каждом клеточном делении и репликации ДНК теломеры постепенно укорачиваются. В связи с этим процессом со временем хромосомы становятся более уязвимыми к повреждениям, что приводит, в конце концов, к гибели клеток.
Исключение составляют стволовые клетки, которые используют теломеразу для восстановления теломер, что позволяет им сохранять способность к практически неограниченному делению и дифференцироваться во множество типов клеток тканей и органов. Данное свойство, известное как плюрипотентность, лежит в основе регенеративной терапии болезней, например, связанных со старением и повреждением клеток.
«В наших исследованиях ограничение длины теломер привело к снижению плюрипотентности и даже привело к гибели стволовых клеток», — говорит Тереза Ривера (Teresa Rivera), научный сотрудник Института Солка и первый автор статьи. «Поэтому мы решили узнать, улучшатся ли свойства плюрипотентности с удлинением теломер. Неожиданно мы обнаружили, что слишком длинные теломеры более хрупкие и накапливают повреждения ДНК».
Карлседер, Ривера и их коллеги начали изучать восстановление длины теломер в лабораторных условиях, культивируя линии эмбриональных стволовых клеток (ЭСК) человека. Используя молекулярные методы, они изменяли активность теломеразы. Как и ожидалось, низкий уровень теломеразной активности приводил к чрезмерному укорочению теломер и гибели клеток. У клеток с повышенным уровнем теломеразной активности наблюдались очень длинные теломеры. Однако это приводило не к активному росту клеток, а к нестабильной работе теломер.
«Мы были удивлены, обнаружив, что принудительная генерация слишком длинных теломер вызвала теломерную хрупкость, которая может привести к инициации рака», — говорит Карлседер. «Данное исследование подвергает сомнению общепринятую теорию о том, что искусственное удлинение теломер может продлить жизнь или улучшить здоровье организма».
Команда отметила, что очень длинные теломеры активируют механизм укорочения, который контролируется белками XRCC3 и Nbs1. Лабораторные исследования показали, что снижение экспрессии этих белков в ЭСК предотвращает «подрезание» теломер, подтверждая их важную роль в данном процессе.
Далее учёные изучили индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСк), искусственно перепрограммированные из соматических клеток. Главным преимуществом ИПСк является их доступность и генетическая идентичность донору – общие и важнейшие критерии для потенциальных методов лечения стволовыми клетками. Исследователи также обнаружили в ИПСк белки подрезки теломер XRCC3 и Nbs1, что может служить маркером успешного перепрограммирования клеток.
«Перепрограммирование стволовых клеток – крупнейший научный прорыв, однако метод всё ещё совершенствуется. Понимание того, как регулируется длина теломер, является важным шагом на пути реализации перспективы развития терапии стволовыми клетками и регенеративной медицины», — сказала Ривера.
