Учёные обнаружили фактор, определяющий судьбу стволовых клеток
Международная группа исследователей определила факторы, влияющие на ДНК, которые играют важную роль в дифференцировке стволовых клеток. Результаты работы, опубликованной в Cell Stem Cell, описывают новый ранее неизвестный способ взаимодействия белков с геномом.
Полученные данные проливают свет на фундаментальные процессы, такие как образование плюрипотентных стволовых клеток.
Образование плюрипотентных стволовых клеток
Развитие многоклеточного организма обычно начинается с оплодотворённой яйцеклетки, которая дифференцируется во множество специализированных типов клеток, формирующих ткани и органы. Что именно влияет на выбор дальнейшей спецификации клеток — одна из наиболее изучаемых областей по всему миру.
Известно, что все клетки организма содержат одинаковую генетическую информацию, а развитие связанно с избирательной регуляцией генов, расположенных в ДНК. Белки, включающие и выключающие эти гены, называются факторами транскрипции.
Подобные механизмы действуют, когда зрелые стволовые клетки, например стволовые клетки крови, дифференцируются в специализированные типы клеток, необходимые для выполнения различных функций.
Для обеспечения корректной регуляции генов необходимы дополнительные виды белков, такие как ферменты, которые модифицируют протеины (гистоны), связанные с ДНК в нуклеосомах, а также саму ДНК, осуществляя, таким образом, тонкую настройку этого сложного процесса. Интересно, что изменения данных белков в результате мутаций вызывают нарушения регуляции генов и часто приводят к развитию рака.
В новой работе испанские исследователи из Центра геномного регулирования (Centre for Genomic Regulation, CRG) во главе с Томасом Графом (Thomas Graf) в сотрудничестве с учеными из Института биологических наук (Biologie de l’Ecole Normale Supérieure) в Париже и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), США, изучали этот сложный процесс. Они сфокусировались на ферменте Tet2, который играет решающую роль в формировании плюрипотентных стволовых клеток и в дифференцировке клеток крови.
Tet2 – ключевой фактор в определении дальнейшей судьбы клеток. Он изменяет ДНК на химическом уровне, присоединяясь к ней, тем самым способствуя экспрессии генов. Данный процесс называется метилированием. В настоящее время механизм, запускающий метилирование с участием Tet2, неизвестен.
Граф совместно с коллегами выяснили, что Tet2 доставляется к ДНК конкретными белками, с которыми он взаимодействует. Они идентифицировали три разных фактора транскрипции, каждый из которых может захватить фермент и направить его к различным наборам генов-мишеней, необходимых для спецификации клеток.
«Мы изучили механизм действия Tet2, контролируя динамику модификаций ДНК во время перепрограммирования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Полученные нами данные помогли ответить на открытый вопрос в этой области, актуальный не только для изучения развития и дифференциации эмбрионов, но также для перепрограммирования клеток и исследования рака», — объясняет Томас Граф, глава исследования и лидер группы CRG.
«Наши результаты будут полезны для других исследователей, работающих с лейкемией и другими видами рака, в которых участвует Tet2», — говорит Хосе Луис Сардина (José Luis Sardina), первый автор статьи.
«Наши новые данные будут доступны для сообщества клинических исследований. Это еще один пример того, как фундаментальные исследования, раскрывающие основные механизмы генной регуляции, могут также иметь медицинские применения, в данном случае, в онкологии и регенерации клеток», — заключает он.
В результатах исследования также сообщается о неожиданном открытии: оказывается, факторы транскрипции могут привлекать Tet2 в конкретные области ДНК, не затрагивая гистоны и не нарушая упаковку нуклеосом. Это раскрывает новый способ взаимодействия с геномом факторов транскрипции, где они выступают как «первопроходцы» для определения области присоединения Tet2.
«Теперь нам интересно узнать, какую роль в определении дальнейшей судьбы клеток играют участки генома, с которыми связываются эти факторы-первопроходцы», — говорит Граф.
