Стимуляция стволовых клеток поможет заживлять переломы при диабете

Исследователи из медицинской школы Стэнфордского университета в Пало-Альто, штат Калифорния (Stanford University School of Medicine in Palo Alto, CA) обнаружили белок, который стимулирует стволовые клетки, способствуя восстановлению костей после переломов у мышей-диабетиков. Данное открытие может помочь в лечении незаживающих переломов у людей, страдающих от диабета. Результаты работы опубликованы 11 января в журнале Science Translational Medicine.

«Мы обнаружили причину, по которой у некоторых пациентов с диабетом не срастаются переломы. Исходя из этого, мы создали соединение, которое может наноситься локально для лечения перелома во время операции», — говорит профессор Майкл Лонгакер (Michael T. Longaker), хирург и один из ведущих авторов исследования.

Диабет – хроническое заболевание, возникающее в результате того, что организм утрачивает способность производить инсулин, гормон, регулирующий уровень сахара в крови, или становится невосприимчив к нему.

На сегодняшний день насчитывается более 420 миллионов людей с диабетом во всем мире — почти в четыре раза больше, чем было в 1980 году (108 млн).

Повышенный сахар в крови (гипергликемия) является результатом неконтролируемого диабета, который со временем может привести к повреждениям многих органов, в том числе, сердечно-сосудистой системы, глаз, почек и др. Одним из осложнений диабета являются незаживающие переломы.

Группа учёных под руководством профессора Лонгакера наблюдала снижение активности стволовых клеток в костях у мышей-диабетиков, а также в образцах костной ткани пациентов с диабетом, которым была проведена операция по замене суставов.

В ходе экспериментов исследователи обнаружили белок, стимулирующий стволовые клетки. В местах перелома данный белок увеличивает экспрессию ключевых сигнальных протеинов и улучшает процесс заживления у мышей.

Новое исследование основано на предыдущей работе учёных, в которой были выявлены и описаны популяции клеток в костях мышей, которые функционируют как скелетные (мезенхимальные) стволовые клетки (ССК). Эти клетки обладают мощным потенциалом для создания костной ткани, хрящей и стромы – части костного мозга.

Дальнейшие исследования показали, что ухудшение восстановления переломов у мышей связано с низкими уровнями активности ССК.

Это открытие натолкнуло учёных на мысль о проблемах со скелетными стволовыми клетками у пациентов-диабетиков с плохо заживающими переломами.

В новом исследовании команда Лонгакера использовала специально выведенную линию мышей, у которых диабет 2 типа развивался примерно к 4-недельному возрасту. У всех животных наблюдалось нормальное заживление переломов до начала заболевания. Однако, с началом болезни восстановленные кости были значительно слабее и имели меньшую плотность, чем кости здоровых мышей.

Учёные также отметили, что у животных-диабетиков уровень ССК в костной ткани на седьмой день после перелома был значительно ниже, чем у здоровых мышей.

После проведённой серии экспериментов исследователи обнаружили, что сами стволовые клетки работали нормально, и не было никаких системных причин сокращения их численности. Учёные предположили, что причина заключается в проблемах с сигналами, которые клетки получают из окружающей среды (ниши).

Более тщательное исследование показало, что у мышей, больных диабетом, вырабатывается меньше белков сигнального пути hedgehog (Sonic hedgehog, SHH), который, как известно, играет важную роль в эмбриональном развитии, регенерации тканей, а также в других ключевых биологических процессах.

Учёные продемонстрировали, что блокирование сигнального пути hedgehog у мышей без диабета приводит к тому, что кости в месте перелома после заживления становятся хрупкими и тонкими, как и у животных-диабетиков.

Кроме того, исследователи обнаружили, что добавление белков hedgehog в нишу стволовых клеток мышей-диабетиков восстанавливает их способность к нормальному заживлению переломов.

В заключительной серии экспериментов, команда работала с образцами костной ткани диабетиков и пациентов без диабета, которые подвергались замене суставов при остеоартрите.

Исследователи сравнили в образцах экспрессию белков, которые играют важную роль в сигнальном пути hedgehog. Они обнаружили те же результаты, что и в эксперименте с мышами. В образцах костной ткани пациентов с диабетом уровень экспрессии сигнальных белков был чрезвычайно низкий.

Учёные решили выяснить – связано ли снижение активности сигнального пути с повышенным уровнем фактора некроза опухоли-альфа (tumor necrosis factor alpha, TNF-alpha), наблюдаемого у диабетиков.

Проведённые на мышах эксперименты показали, что высокие уровни TNF-alpha блокируют экспрессию некоторых белков сигнального пути hedgehog. Однако полное «выключение» TNF-alpha может привести к серьёзным последствиям, поскольку он играет ключевую роль во многих других биологических процессах.

«Мы разработали возможную стратегию для устранения тканеспецифичной патологии, которая не позволяет эффективно лечить переломы, при таких сложных метаболических заболеваниях, как диабет. Наш метод основан на локальном применении соединения, стимулирующего активность взрослых стволовых клеток. Мы полагаем, что hedgehog-опосредованная молекулярная терапия, направленная непосредственно на стволовые клетки больных, может применяться в лечении», — говорит Лонгакер.